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药物制剂中药物与辅料相互作用的研究进展

    药物制剂由药物活性成分和辅料组成,合适的辅料对药物产品的最终质量至关重要。在药物制剂的处方设计中,辅料的选择不仅要考虑剂型因素、辅料本身的功能,还要考虑药物与辅料的相互作用。近年来,随着研究的深入,除了在常见制剂的配伍研究中发现药物与辅料之间的一些新的相互作用外,研究人员对载体制剂中药物、辅料和载体之间的相互作用也有了很多新的认识,包括相关的分析技术(药物和辅料可以形成固体分散体、包合物、络合物等载体给药系统,药物载体制备的制剂为载体制剂)。由于辅料与药物或药物与载体相互作用的利弊,可能会提高药物的溶解度和生物利用度,减少药物的不良反应,或起到负面作用,导致药物和载体的降解或解离,降低临床疗效,增加安全风险。

  因此,在药物制剂的研发过程中,充分可靠的相互作用研究不仅可以为剂型筛选和剂型设计提供依据,还可以为医药产品的升级换代提供研究思路。

  常见制剂中与药用辅料的相互作用

  常见制剂有片剂、溶液剂、颗粒剂、丸剂等。佐剂可用作润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、粘合剂等。在常用制剂中,并在药物成型、储存和临床应用中发挥重要作用。在常用制剂的处方设计中,应研究药物与辅料的配伍,筛选出对药物无不良影响的辅料。

  固体制剂

  固体制剂中药物与辅料的相互作用包括物理相互作用和化学相互作用。前者可能导致药物外观、气味、溶解度、多晶形态等的改变[1]。例如STEELE等报道了带有氨基的药物盐酸他克林可以通过离子交换被MCC吸附,并观察到使用高密度MCC、硅化MCC等可以减少盐酸他克林的吸附。赵强固化液体土荆芥油时,选用微粉硅胶作为吸附剂,利用微粉硅胶的多孔性吸附油类物质;吸附后仍能保持硅胶原有的流动性,在解吸试验中药物能完全释放。

  与药用辅料的化学相互作用一般会导致药物降解或杂质形成,对药物的稳定性和安全性产生不利影响。最近的研究表明,药物制剂中的化学反应不仅可能发生在药物与辅料之间,也可能发生在药物或辅料与其杂质之间,而且化学反应的程度与制剂中药物的存在形式、水、pH值、光线、氧气等密切相关。RAHMAN等将苯妥英钠和苯妥英酸与乳糖一水合物(LMH)的物理混合物在40℃/RH)75%%下放置4周;PXRD分析表明,苯妥英钠和LMH的物理混合物中出现了苯妥英酸的特征峰,部分特征峰消失。然而,苯妥英和LMH的物理混合物中的特征峰没有改变。因此,推测在水和LMH存在下,苯妥英钠会发生盐歧化反应生成苯妥英。同时,由于不同形态的苯妥英钠溶解度的差异,只有溶解态和电离态的苯妥英钠能与LMH发生美拉德反应,而苯妥英钠不能。LUDVIGSSON等人报告说,在潮湿条件下,AZD7986[以硬脂酰富马酸钠(PRUV)作为润滑剂的片剂[一种用于治疗慢性阻塞性肺病的二肽基肽酶1(DPP1)抑制剂]中的降解产物是药物和富马酸的迈克尔加成产物。富马酸是PRUV在水和片剂的微碱性环境中水解产生的,水在PRUV和其他辅料的混合物中可以作为反应物和增塑剂,促进PRUV水解。田等报道,普瑞巴林缓释片中存在二氧化硅时,在加速稳定性试验条件下,普瑞巴林可与辅料交联聚乙烯吡咯烷酮()或聚氧化乙烯()中的杂质甲醛反应,生成降解杂质普瑞巴林内酰胺亚甲基二聚体。


  在配伍研究中,药物与辅料通常以1∶1的比例混合,以最大限度地增加辅料与药物的接触,增加相互作用的反应概率。但近年来也有学者发现,药物制剂中的相互作用可能会受到药物和辅料实际制备工艺的影响。D'CRUZ等人比较了通过湿法制粒工艺制备的阿司匹林颗粒中不同量的MS对阿司匹林降解的影响。结果表明,在低MS用量的颗粒中,阿司匹林的降解速率低于不含MS和高MS用量的颗粒,呈现非线性降解。而且在实际湿法制粒工艺条件下,颗粒中的阿司匹林与MS是不相容的,作者推测这可能是由于药物在特定浓度下在固体颗粒中的扩散特性发生了变化。

  液体药剂

  液体中的药物和辅料之间也可能存在物理或化学相互作用,这可能对产品质量产生有益或有害的影响。例如,DURO等研究表明,非离子聚合物羟丙基甲基纤维素可以吸附在嘧啶双羟萘酸盐颗粒表面形成吸附层,阻碍药物颗粒在空间的聚集。同时,吸附作用改变了药物颗粒的zeta电位,使混悬液更加稳定。金伟等报道在卡铂注射液处方中加入乙二胺四乙酸二钠会加速卡铂的降解,产生1,1-环丁烷二羧酸和与乙二胺四乙酸二钠有关的含铂杂质,从而引起药物安全问题。

  此外,可溶性和可电离的赋形剂可与液体系统中的可电离药物相互作用,导致形成不溶性沉淀物。如海藻酸钠、羧甲基纤维素钠溶于水,能产生大量带负电的离子,能与带正电的新霉素、多粘菌素沉淀。膨润土(带负电)和硅镁石(带正电),是来自矿物的辅助材料,能与带相反电荷的药物相互作用。此外,不同种类的水性介质也会影响液体制剂中药物的稳定性。据报道,卡托普利在水介质中稳定性差,在高湿度条件下,辅料中有微量金属存在时,容易催化氧化生成卡托普利二硫化物。但在矿泉水的处方中,可能是由于存在的离子物质与能加速卡托普利降解的金属相互作用,所以矿泉水比蒸馏水更有利于维持药物的稳定性。

  在临床治疗过程中,为了达到更好的治疗效果,往往采用联合用药方案。与固体制剂相比,液体制剂的理化稳定性较差。因此,在联合用药时,应更多地关注液体制剂中可能存在的相互作用。如方宝霞等报道,在室温下,两种镇痛药(甲磺酸罗哌卡因注射液和注射用氯诺昔康)在0.9%氯化钠注射液中混合后,溶液pH值和药物含量下降,2 h内出现沉淀,但HPLC分析未发现新的色谱峰。因此推测配伍液中沉淀的原因是配伍后溶液的pH值发生变化,两种药物因溶解度降低而沉淀。

  载体制剂中与药用辅料的相互作用

  以解决因自身溶解性、稳定性、生物利用度等不足而导致的剂型设计和安全性、有效性等问题。、药物和辅料可制成包合物、共晶、固体分散体、磷脂复合物、微粒给药系统等剂型,即载体制剂。近年来,对载体制剂中药物与辅料相互作用的研究已经扩展到辅料对载体制剂形成的影响以及其他辅料与载体的相互作用等研究方向。,在配方设计和优化中起着重要的作用。


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